为深入贯彻落实山东省关于推动知识产权转化运用的决策部署，积极响应“山东省知识产权市场化机构服务专利产业化项目”号召，有效盘活科研院所存量专利、加速科技成果向现实生产力转化，我们聚焦省内顶尖创新力量，深度挖掘并系统梳理了一批来自烟台药物研究所，具备明确产业化路径与广阔市场前景的专利成果。

    烟台药物研究所，作为由烟台市人民政府、中国科学院上海药物研究所等四方共建的高水平研发机构，汇聚了国家级领军人才、杰青、优青等顶尖科研力量，拥有从高端制剂、药物合成到药效评价、分析检测的完整研发链条，是山东省乃至全国生物医药领域的重要创新策源地。

    本期，我们精选该所首批三个具有代表性的优质转化项目进行推介，涵盖抗肿瘤、降血脂、神经系统疾病等重大治疗领域，期待与产业界、投资界携手，共同推动这些创新成果落地生根、开花结果。

项目一 靶向HDAC抗肿瘤候选新药GCJ490-A

【新药类别】化药1类

【适应症】复发/难治性淋巴瘤或晚期实体瘤

【项目简介】

组蛋白去乙酰化酶（HDAC）功能紊乱会导致组蛋白乙酰化失衡，进而引起染色质结构改变，并抑制与细胞生长、分化和凋亡相关基因的表达，最终促进肿瘤的发生。而HDAC抑制剂则可通过重塑基因表观遗传调控机制，实现对肿瘤的干预与治疗。目前已有数种HDAC抑制剂成功上市，其中大多用于治疗T细胞淋巴瘤或多发性骨髓瘤等血液系统肿瘤，其市场规模相对有限。与此同时，将HDAC抑制剂拓展应用于实体瘤治疗的研究，正持续受到学术界与产业界的关注和投入。

 GCJ490-A是项目团队基于前期开发的抗多发性骨髓瘤新药倍赛诺他（已完成临床Ib期研究）的结构，采用组织分布导向性策略设计的新一代HDAC抑制剂。其研发旨在克服现有上市HDAC抑制剂常见的严重脱靶毒性和对实体瘤敏感性低这两大临床局限。

临床前研究结果显示，GCJ490-A是强效的HDAC抑制剂，主要抑制HDAC1/2/3/6/8/10/11，其半数抑制浓度（IC₅₀）介于2.0-100.0 nM之间，对IIa类HDAC无抑制作用；在细胞水平上，GCJ490-A可显著抑制人淋巴瘤、肝癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠癌等多种恶性肿瘤细胞的体外增殖，IC₅₀低至纳摩尔水平；药代动力学研究显示，GCJ490-A在肠、肺等实体组织具有明显的富集特性，为其组织靶向性提供了依据；动物实验结果显示，该药物不仅能有效抑制人淋巴瘤、结直肠癌裸小鼠异种移植瘤以及人乳腺癌PDX移植瘤的生长，在化合物诱导的小鼠自发性结肠癌模型中亦表现出显著的肿瘤生成抑制作用且耐受性良好；此外，GCJ490-A与表皮生长因子受体酪氨酸激酶（EGFR）抑制剂吉非替尼（Gefitinib）联用对人肺癌（吉非替尼原发耐药和获得性耐药）裸小鼠皮下移植瘤的生长具有协同抑制作用。

相关专利已提交至全球多个主要国家及地区的专利局，并已在中国、美国、欧盟、加拿大、日本、韩国、澳大利亚和新西兰获得授权。

【项目特色】

 1. GCJ490-A 是一种化学结构新颖的双噻唑类HDAC抑制剂。它保留了海洋天然产物Largazole作为HDAC抑制剂的关键结构单元，并经过组织分布导向性优化，能够特异性在实体瘤组织中实现高分布。

 2. GCJ490-A具备突出的成药性质，其口服吸收迅速、代谢稳定、治疗窗口较大且安全性良好，非常适合开发为抗结直肠癌、乳腺癌和/或淋巴癌的新药，并有望进一步拓展至其他肿瘤适应症。

【项目进展】

本项目目前已全面完成各项临床前研究工作，并于2025年5月正式获得国家药品监督管理局（NMPA）颁发的临床试验通知书，获准开展针对复发/难治性淋巴瘤或晚期实体瘤的I期临床试验。 

【下步计划】

目前正在筹备Ⅰ期临床试验。

项目二 降血脂一类新药-注射用HLR102

【新药类别】生物药1类新药（siRNA新药）

【研究阶段】临床前研究阶段

【适应症】高血脂症

【项目简介】

血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）蛋白是甘油三酯和胆固醇代谢的关键调节因子，也是心血管疾病(CVD)的重要因素。有研究表明，ANGPTL3的功能丧失突变和/或血浆ANGPLT3水平降低的人患心血管疾病的风险明显降低。譬如对超过18万具有ANGPTL3功能丧失基因变异的个体进行的基因组分析表明，在ANGPTL3功能丧失突变携带者中，冠心病风险降低了34%。作为首个靶向ANGPTL3的药物，再生元开发的依维苏单抗于2021年成功上市，充分验证了该靶点成药的可行性。但作为单抗药物，需要每月给药一次，对于高血脂这种慢性疾病的控制，患者顺应性明显不足。

siRNA药物在降低血脂领域已逐步成熟，诺华开发的Inclisiran靶向PCSK9蛋白，可以做到1年2针，超长效降血脂。但PCSK9靶点仅对降低胆固醇效果明显，对甘油三酯等其他血脂指标无明显效果，存在疗效不足的问题。

【作用机理】

ANGPTL3主要在肝脏中表达，可抑制脂蛋白脂肪酶（LPL）和内皮脂肪酶（EL）的酶活性，从而抑制甘油三酯（TG）的水解，致使血浆中低密度脂蛋白（LDL-C）水平升高，可引发动脉粥样硬化斑块的产生，增加心脑血管风险。HLR102通过RNAi技术靶向沉默血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）mRNA，特异性地沉默肝脏中的ANGPTL3蛋白表达，从而降低LCL-C和血液中其它脂类水平。

【竞品情况】

表1. 靶向ANGPLT3在研药物统计表

【项目特色】

  1. HLR102靶向的ANGPTL3蛋白已有单抗药物上市，验证了靶点的安全与有效性。自主开发的siRNA药物预期给药周期达3-6个月，市场优势显著；

  2. 不同于PCSK9靶点仅降低胆固醇，HLR102可以长效调节甘油三酯、脂蛋白和总胆固醇，综合降低心血管风险；

  3. 应用具有自主知识产权的新型GalNAc，有效提高GalNAc与ASGPR受体亲和力，具有更好的肝靶向性和长效性；

  4. 筛选得到具有自主知识产权的siRNA序列，突破siRNA化学修饰专利，形成自主修饰策略，体内外评价沉默效果显著；

  5. 通过优化候选序列、化学修饰等手段，采用生物信息学分析，结合psiCHECKTM-2、RNAseq、毒性试验等技术评价脱靶效应，候选序列脱靶可能性低。

【研究进展】

HLR102能够敲低体内95%的ANGPTL3蛋白，疗效显著。现已完成候选序列筛选、化学修饰、体内药效和脱靶效应研究。该项目已申请2项专利，拥有自主知识产权（CN117466959A、CN119913145A）。

    图1 各组ANGPTL3蛋白以空白组标准化后ANGPTL3蛋白含量趋势图

项目三 罗替戈汀前药长效注射剂的研究与开发

【新药类别】化药 2.1 类兼高端制剂

【适应症】适用于帕金森病症状及体征的治疗

【项目简介】

罗替戈汀（Rotigotine）是一种新型的非麦角类选择性多巴胺受体激动剂，通过激动D3 /D2 /D1 而产生抗帕金森作用。罗替戈汀透皮贴剂， 商品名为 Neupro（优普洛），由德国 Schwarz 公司研制，用于早期原发性帕金森病（PD）的治疗，采用硅酮作为基质，可在 24 h 内保持药物持续、稳定的递送，1～2d 后达稳态浓度，对帕金森病的治疗具有重要意义，并显示出良好疗效。在 2006 年获得欧洲 EMEA 批准单用于早期原发性帕金森病，或当多巴胺已无效以及治疗作用发生波动时与左旋多巴联用治疗各阶段帕金森病；2007 年获得美国 FDA 批准用于早期原发性帕金森病患者，改善患者的症状和体征。

2018 年获准在中国上市，用于治疗帕金森病。罗替戈汀首过效应非常强，口服生物利用度极低(＜1%)；故德国 Schwarz 公司将其开发成透皮贴剂。但长期使用，频繁给药，易带来皮肤问题，患者顺应性差。

我们采用前药技术，将罗替戈汀制备成低溶解性前药，再利用纳米晶技术将罗替戈汀前药制备成长效混悬注射剂，可以使药物在人体内长期保持平稳的血药浓度，不需要频繁给药。

【项目特色】

（1）减少给药次数，提高依从性，预计 1-3 月注射给药一次；

（2）产品从前药化合物、制剂工艺、微米晶产品无菌生产线等方面均具有较高的技术壁垒，可以保持良好的竞争优势；

（3）装载于预充式注射器中，使药液重新混悬均匀，方便临床给药。

【市场情况】

全球有大约 450 万帕金森病患者，近一半在中国。世界卫生组织预测，中国 2030 年的帕金森病患者将达到 500 万。目前，帕金森患者正趋于年轻化，“青少年型帕金森病” 患者占总人数的 10%，从而构成了一个有巨大需求的市场空间。罗替戈汀贴剂 2019 年、 2020 年销售均超过 33 亿元人民币，罗替戈汀贴片国内中标价 8mg/24h 规格产品一月用量价格为 1040 元。

【国内注册情况】

目前尚无罗替戈汀长效注射剂上市。绿叶制药有限公司的注射用罗替戈汀缓释制剂 1 周 1 次。

【研究进展】

目前已完成近两百个前药化合物的合成与体内药动学筛选工作，已获得体内长效的候选药物YTL-118，已获国内专利授权，授权号：ZL 202311369426.X，并申请PCT专利，专利号：PCT/CN2024/090898，目前正在开展系统的临床前研究。

让创新的智慧，转化为健康的福祉。

以上项目仅是烟台药物研究所丰厚创新储备的冰山一角。我们期待与有志于医药健康产业发展的各方伙伴携手，通过技术转让、许可、合作开发、作价入股等多种灵活方式，共同加速这些优质项目的产业化进程，为山东生物医药产业高质量发展注入新动能，欢迎垂询了解。

联系人：朱老师13792587255